Monsieur Maximillien FIL , doctorant à l’IMBE, équipe Ecologie fonctionnelle : des systèmes socioécologiques aux molécules, soutiendra publiquement ses travaux de thèse le jeudi 27 novembre 2025, à 14h dans la salle des thèses de la faculté de Pharmacie.
Devant le jury composé de :
Résumé des travaux :
Depuis l’antiquité, la tuberculose est l’une des principales causes de mortalité ayant touché l’humanité. Si depuis la deuxième moitié du XXe siècle, celle-ci est de mieux en mieux prise en charge, elle demeure encore aujourd’hui la première cause de décès liés aux maladies infectieuses dans le monde. De plus, l’émergence de résistances du pathogène Mycobacterium tuberculosis, notamment à la rifampicine et à l’isoniazide – deux des quatre molécules de la quadrithérapie utilisée en première intention – rend indispensable le développement de nouvelles thérapeutiques.
Parmi les premiers freins au développement de nouvelles thérapeutiques antituberculeuses, se trouve la membrane mycobactérienne, membrane vitale particulièrement complexe et lipophile représentant un réel obstacle vis-à-vis des antibiotiques. Celle-ci est entre autres caractérisée par la présence d’acides mycoliques ainsi que d’arabinogalactane. Déstabiliser cette membrane est aujourd’hui une méthode de choix dans le développement de nouveaux composés à visée antituberculeuse.
Afin de participer à la lutte contre la maladie, cette étude propose le développement de modèles 3D-QSAR (Analyse quantitative 3D des relations structure-activités) basés des modèles pharmacophoriques 3D ainsi que des modèles de machine learning, et tout particulièrement de Random Forest (RF) pour la découverte de composés capable de cibler l’Enoyl-[acyl-carrier-protein] réductase (InhA) et la Décaprenylphosphoryl-beta-D-ribose oxydase (DprE1), deux enzymes impliquées respectivement dans la biosynthèse des acides mycoliques et de la mycomembrane de Mycobacterium tuberculosis. Quarante-trois modèles pharmacophoriques 3D ont été réalisés et cinq d’entre eux ont été retenus pour le développement de modèles de RF. 10 modèles de RF qualitatifs ont ensuite été réalisés avec des F1 scores allant de 0,88 à 0,97 et des justesses entre 0,96 et 0,99.
L’analyse de ces modèles souligne l’importance de descripteurs comme le Shape Index, la masse molaire ou la globularité pour identifier de nouveaux inhibiteurs d’InhA. De la même manière, si la prise en compte du Shape Index ou de la masse molaire restent clés pour l’inhibition de DprE1, d’autres paramètres comme le volume et la surface de Van der Waals ou le LogP doivent être pris en compte pour inhiber correctement cette cible.
Ces modèles ont ensuite été utilisés pour le criblage in silico de près de 30 000 composés majoritairement d’origine naturelle. Lors des premiers criblages in vitro sur les 16 premiers composés sélectionnés et testés sur Mtb H37Ra, 7 ont démontré une CMI50 soit un taux de sélection de hit de 47 %.
Parmi les composés potentiellement actifs, 7 composés étaient prédits actifs par l’entièreté des modèles des deux cibles InhA et DprE1. Parmi ses composés, se trouvait une quinazolin-4-one substituée en position 3, 6 et 7. Une approche dite « multitarget » pouvant être une solution clé dans la prévention de l’émergence de résistances, il a été choisi de synthétiser une série de 17 quinazolin-4-ones substituées en position 3 par une chaîne peptidique dont les tests microbiologiques sur Mtb H37Ra sont en cours.
En définitive, ces travaux montrent le potentiel des modèles de 3D-QSAR et particulièrement de machine learning dans la lutte contre la tuberculose et dans les process de Drug Discovery. Ils mettent également en lumière le potentiel antituberculeux des quinazolin-4-ones substituées en position 3 par une chaîne peptidique.